Алгоритми

Алгоритъм при персистираща пулмонална хипертензия на новороденото

І. Дефиниране на понятието

  • Пресистиращата пулмонална хипертензия на новороденото (ППХН) е състояние на нарушен преход от фетална към неонатална циркулация, при което белодробната съдова резистентност (БСР) и белодробното налягане остават високи, налице са дясно-леви шънтове през феталните комуникации (Дуктус артериозуз и форамен овали) и като резултат – тежка хипоксемия. Често има и значителен интрапулмонален дясно-ляв шънт.
  • Честотата на ППХН е 1-12‰ от всички живородени и около 10% от лекуваните в неонаталните интензивни отделения. 

ІІ. Етиологични фактори и патогенетични механизми: 

  1. Първична идиопатична ППХН. Прогнозата е лоша.
  2. Вторични форми: като усложнение на друго основно остро или хронично заболяване в перинаталния период
  • Асфиксия: Вазоконстриктивна реакция на белодробните съдове вследствие хипоксия, хиперкапния, ацидоза; 
  • Мекониален аспирационен синдром; 
  • Вродена пневмония/ сепсис (в частност  ß-хемолитични стрептококи група B);
  • Обструкция на белодробната микроциркулация: при ДИК (микротромби), синдром на хипервискозитет при полицитемия; 
  • Състояния, водещи до хипертрофия на медията на белодробните съдове включително интраацинарните артериоли, които нормално нямат мускулен слой. Най-често се дължи на: хронична хипоксия in utero, пренатална мекониална аспирация, in utero затваряна на ductus arteriosus (индометацин, ипобруфен на бременната).
  1. ППХН, съпътстваща вродени аномалии:
  • Белодробна хипоплазия: първична или при тежка интраутеринна ретардация, олигохидрамнион, синдром на Потер, вродена диафрагмална херния. ППХН се дължи на намалено напречно сечение на белодробното съдово русло.
  • Вродени кистозни аденоматозни малформации на белия дроб
  • Кардиопатии, свързани с повишено белодробно налягане: обструкция в изхода на лява камера (диабетна кардиомиопатия), аномално белодробно венозно вливане и др. 

ІII. Патофизиология (Фиг. 1)

 

IV. Клинични симптоми

  • Цианоза: основен симптом, тежка, резистентна на лечение. Може да бъде диференцирана по-изразена постдуктално. 
  • Дихателна недостатъчност: тахидиспнея, експираторно стенене, по-тежки, когато ППХН е усложнение на първично белодробно заболяване (пневмония, МАС). Аускултаторната находка зависи от подлежащата белодробна патология. 
  • Сърдечно-съдова система: неспецифични симптоми – хиперактивен прекордиум, акцентуиран ІІ сърдечен тон. Систоличен шум се чува, когато ППХН се усложни с дясно-камерна сърдечна недостатъчност и трикуспидална инзуфициенция.

 

ДИАГНОСТИЧЕН АЛГОРИТЪМ при новородени с цианоза: 

 

Диференциална диагноза (ДД) се прави между три основни групи заболявания:

  • Първично, неусложнено белодробно заболяване;
  • ППХН със или без подлежаща белодробна патология;
  • Цианотична вродени кардиопатии.

 

  1. Начални данни и изследвания:
  • Анамнеза за: инфекция, мекониални околоплодни води, перинатална/ интрапартална асфиксия, интраутеринна ретардация, лечение с аспирин, индометацин през бременността (преждевременно затваряне на ductus arteriosus)
  • Физикален преглед: неспецифичен, но може да насочи към подлежащо заболяване
  • Рентгенография: насочва към белодробно заболяване или кардиопатия.
  • Артериални кръвни газове и пулсоксиметрия: хипоксемия.
  1. Сравнение на пре- и постдукталната оксигенация
  • РаО2 от предуктална (a.radialis dex.) и постдуктана (a.tibialis post.) кръвна проба или пулсоксиметрия на дясна ръка/крак.
  • Градиент, по-голям от 20mmHg за РаО2 или 10% на SpO2, говори за дясно-ляв шънт през артериалния канал и ППХН. Ниски стойности, без съществена разлика пре- и постдуктално, обаче, могат да се дължат както на цианотична кардиопатия, така и на ППХН с голям шънт на предсърдно ниво (foramen ovale). 
  1. Електрокардиограма (ЕКГ): Неспецифична, най-често показва доминиране на дясната камера и дясно-камерно обременяване, които може да са нормални за тази възраст.
  2. Хипероксичен тест
  • FiO2 1.0 за 10-15min, проследява се оксигенацията (РаО2 и SpO2). 
  • При паренхимно белодробно заболяване без ППХН: РаО2 и SpO2 се повишават;
  • При цианотична кардиопатия: без промяна;
  • При ППХН: възможно е слабо повишение, но обикновено остават без промяна.
  1. Хипероксичен / хипервентилационен тест:

Хипервентилацията (↓рСО2) и хипероксията водят до белодробна вазодилатация.

  • FiO2 1.0 и параметри на вентилация до постигане на РаСО2 25-30 mmHg за 10-15min 
  • Повишаването на РаО2 над 60mmHg прави диагнозата ППХН вероятна
  • Внимание: продължителна хипокарбия е нежелателна (нарушава церебралния кръвоток)
  1. Ехокардиография: златен стандарт за диагнозата
  • Изключва цианотична ВСМ;
  • Измерва белодробното и системно налягане; 
  • Определя степента на шънта през Foramen ovale ± Ductus arteriosus;
  • Наличието и степента на ДК декомпенсация (повишено налягане в ДК, дилатация на дясна камера/дясно предсърдие, изместена наляво междупредсърдна преграда, Т-инзуфициенция);
  • Но: при липса на възможност за бърза ЕхоКГ не трябва да се отлага започване на лечение.

 

ЛЕЧЕБЕН АЛГОРИТЪМ

Цел на терапията е преодоляване на хипоксемията и поддържане на добра оксигенация.

  1. Превенция и лечение на подлежащи заболявания и отклонения:
  • Адекватна реанимация при деца, родени в асфиксия;
  • Недопускане/корекция на хипотермия, хиповолемия, хипогликемия, хипокалцемия;
  • Избягване/корекция на ацидоза, хипоксия, хиперкарбия;
  • Щадящо обслужване (“minimal handling”), седиране и релаксация при нужда;
  • Антибиотици при инфекция
  • Екзогенен сърфактант при първичен или вторичен сърфактант дефицит
  • Диуретици при белодробен оток. Внимание: налице е риск от системна хипотония.
  • Полицитемия с хематокрит над 0.65 – хемодилуция, евентуално частична обменна трансфузия с плазма за редуциране на хематокрита до 0.50-0.55.
  • При анемия – хемотрансфузия и поддържане на хемоглобин над 150 g/l (подобрява се транспортният капацитет за кислорода).
  • Корекция на механични проблеми, водещи до белодробна хипертония: плеврални изливи, асцит, екстраалвеоларни газови колекции (пневмоторакс)
  • Хирургично лечение при вродени аномалии, когато е възможно – диафрагмална херния, белодробни кисти.
  1. Стабилизиране на хемодинамиката:

Системната хипотенсия увеличава грандиента между белодробното и системно налягане, увеличава Д-Л шънт и засилва хипоксемията. За преодоляването се прилагат:

  • Корекция на хиповолемията и обемозаместване: АВ плазма, хуман серум албумин, водно-електролитни разтвори. 
  • Кардиотоници: допамин, добутамин, адреналин, норадреналин; 
  • Контрол на терапията чрез мониториране на RR и централното венозно налягане.
  1. Респираторна терапия:

Кислородът, респираторната и метаболитна алкалоза действат като белодробни вазодилататори.

3.1. Целеви стойности на кръвните газове и рН:

  • РаО2 75-98 mmHg и SpO2 92-97% при деца >34 г.с; РаО2 55-70 mmHg и SpO2 90-95% при деца <34г.с. 
  • PaCO2: 35-45 mmHg; 
  • рН: 7.40-7.50. За целта може да се наложи корекция на метаболитната ацидоза с инфузия на натриев бикарбонат (индуциране на лека метаболитна алкалоза редуцира белодробната съдова резистентност).

3.2. Стратегии на вентилация: 

А. Конвенционална вентилация: 

  • Често са необходими високи средни налягания, честоти и кислородни концентрации 
  • Използване на синхронизирани режими за по-добра адаптация към апарата.
  • Съобразяване с подлежащата белодробна патология
  • Седиране и релаксация често за по-добра синхронизацията с апарата. 

Б. Високофреквентна осцилаторна вентилация (HFOV):

  • Индицирана е, ако въпреки максимални параметри на конвенционална вентилация (Pin> 25cm H2O, FiO2 0.8-1.0, високи честоти) и сърфактант хипоксемията персистира.
  • Подобрява газообмена (оксигенацията!) 
  • Намалява баротравмата в сравнение с конвенционалните режими 
  • Подобрява отношението вентилация/перфузия и редуцира интрапулмоналния дясно-ляв шънт. 
  • Започва се МАР 0-2сmН2О над това на предшестващата конвенционална вентилация, същата FiO2 и честота 8-10Hz. 
  • МАР се повишава постепенно до постигане на целевите стойности на кръвните газове
  • Внимание: много висок МАР нарушава венозното връщане към сърцето, понижава сърдечния ударен обем и води до артериална хипотония. Прилага се инфузия с инотропни медикаменти (допамин, допамин)
  • Отвикването е постепенно, след стабилизиране на състоянието. Първоначално се понижава FiO2, след това МАР.

В. Принципи на поведение при вентилаторната терапия:

  • Промяната в параметрите на вентилация трябва да става постепенно. 
  • Резки промени на FiO2, МАР или смяна на режима на вентилация могот до доведат до “rebound” – белодробен вазоспазъм и увеличение на дясно-лeвия шънт.
  • При реверзибелните форми на ППХН острата фаза продължава 3-5 дни, след което се очаква понижение на БСР и е възможно по-бързо отвикване от механичната вентилация.
  • Седиране, релаксация, „minimal handling”
  1. Медикаментозна терапия, целяща белодробна вазодилатация (Фиг. 2)

 

4.1. Инхалаторен азотен окис (iNO):

А. Механизъм на действие: 

  • Ендогенният азотен окис е мощен белодробен вазодилататор. 
  • Инхалаторен NO е селективен белодробен вазодилатор
  • Има кратко време на полуразпад 3-6s, поради което липсва на системна хипотония. 

Б. Потенциална токсичност 

  • Метхемоглобинемия: хемоглобинът свързва NO в метхемоглобин. Метхемоглобинемия при терапия с iNO е изключително рядка и при дози над 50 ppm, каквито не се използват. Изключение: вроден дефицит на метхемоглобинредуктаза, при което  метхемоглобинемията води до тежка тъканна хипоксия.  
  • NO2:  iNO реагира с кислорода и образува токсичния NO2, поради което смесването на iNO с вентилаторните газове става чрез Y-връзка максимално близо до ендотрахеалния тубус. 
  • Мониториране: NO2 (вградени в апаратите за iNO сензори) и метхемоглобин (с перкутанен монитор или кръвна проба)
  • NO е Thr антиагрегант, поради което преди започване на терапията се изследва хемостазата и тромбоцити.
  • В. Индикации за терапия с iNO: 
  • Кислороден индекс OI > 25; OI = MAP (cm H2O) x FiO2 x 100 / PaO2 (mmHg);
  • PaO2 < 100 mmHg в условията на хипероксичен тест (FiO2 =1);
  • Ехокардиографски данни за пулмонална хипертония при доносени деца;
  • Г. Провеждане на терапията с iNO:
  • Начало: 20 ppm (parts per million)
  • След подобрение на оксигенацията и понижение на FiO2<0.5 iNO се редуцира прогресивно (20→10 →5ppm за 12-24ч). Следи се за rebound на хипоксемията, в тези случай намалението на iNO става по-бавно или се връща предходната концентрация.
  • При достигане на доза от 5 ppm следва по-бавно понижение на 3→2→1ppm. 
  • Отвикването е неуспешно, ако са необходими: FiO2>0.75 за поддържане на PaO2>60mmHg или SpO2> 92%.
  • iNO е ефективен на фона на адекватна алвеоларна вентилация. Затова при деца с подлежащо дифузно белодробно заболяване се обсъжда осцилаторна вентилация и/или екзогенен сърфактант (често е налице вторичен сърфактант-дефицит). 

 

4.2. Вазодилататори, прилагани по системен път (парентерално или ентерално):

Принципи: 

  • Няма строго селективни белодробни вазодилататори, прилагани ентерално или парентерално. Всички имат повече (неселективните) или по-малко (селективните) периферен вазодилатативен ефект  
  • При дясно-ляв шънт на предсърдно ниво (FO) разпределението на медикамента става предимно в системното кръвообращение с ефект хипотония.
  • Мониториране: RR и централното венозно налягане (поради риск от хипотония и шок),  SpO2 и PaO2 (за преценка на ефекта от терапията). 

А. Неселективни вазодилататори

  • Tholazolin (Priscol) – неселективен α-адренергичен блокер:
    • Много странични ефекти: системна хипотензия (при 67%),  тромбоцитопения (31%), белодробни и гастроинтестинални хеморагии. Прилага се по изключение.
  • Mg sulfas, Cormagnesin  (калциев антагонист):
  • Натоварваща доза 200mg/kg/30-60 min; Поддържаща доза  30-50mg/kg/h 
  • Странични ефекти: хипотония, седиране и мускулна релаксация, апнеи, повишена чувствителност към оксидативен стрес. 
  • Не се препоръчва като рутинна терапия.
  • Други неселективни ваздилататори: калциеви антагонисти (нифедипин), АСЕ-инхибитори (каптоприл). Никой не се е наложил като рутинна терапия при ППХН. 

В. Селективни белодробни вазодилататори (Фиг. 2)

 

  • Sildenafil (Revatio, Viagra): 
    • Действие: Инхибитор на фосфодиестераз-5, която е специфична за белия дроб и пениса. Блокира разграждането на cGMP и удължава времето му на полуживот, с което  потенцира действието на ендо-и екзогенния NO →селективна белодробна вазодилатация.
    • Приложение: 1 mg/kg/ 6h р.о.
  • Супероксиддизмутаза: 
    • Използването на високи кислородни концентрации при лечението на ППХН повишава образуването свободни кислородни радикали, които  увреждат клетъчните мембрани и водят до вазоконстрикция.
    • Антиоксидантна терапия със супероксиддизмутаза ендотрахеално, понижава налягането в пулмоналната артерия и усилва вазодилататорния ефект на NO. 
  • Milrinone: Повлиява СОХ-зависимата вазодилатация. 
  • Инхибитор на фосфодиестераза 3. Предотвратява разграждането на сАМР и води до селективна белодробна вазодилатация с минимален риск  от  системна хипотензия.
    • Има и инотропен ефект – подобрява сърдечния ударен обем. 
    • Приложение:  1 амп + 5% Sol.Gluc до 50 ml → в 1 ml = 200 μg
    • В инфузията: Начало 50 μg/kg/10 min → 20-40 μg/kg/h (0.1-0.2ml/kg/h от разтвора)
  • Ендотелин-рецепторни антагонисти:
  • ЕТ-1 е вазоактивен фактор в съдовия ендотел, който предизвиква вазоконстрикция и пролиферация на гладката съдова мускулатура. Действието му се опосредства от ендотелинови рецептори. Bosentan е антагонист на ендотелиновите рецептори и подобрява хемодинамиката при пациенти с белодробна хипертония. Приложението му при новородени е в процес на проучване. 
  1. ЕКСТРАКОРПОРАЛНА МЕМБРАННА ОКСИГЕНАЦИЯ (ЕСМО) 

5.1. Показания за ЕСМО при новородени с ППХН:

  • Тежка дихателна недостатъчност, усложнена с вторична сърдечна декомпенсация,
  • Липса на ефект от респираторната, медикаментозна терапия и iNO
  • ОІ: двукратно >40 в рамките на 1 час; еднократно >60 на фона на HFOV; еднократно >40 при дете с кардио-циркулаторна нестабилност.  

5.2. Противопоказания:

  • Гестационна възраст <34 г.с. и/или тегло <1500 g
  • Значителен интравентрикуларен или паренхимен кръвоизлив
  • Тежки коагулапатии
  • Настъпили паренхимни белодробни увреждания вследствие апаратната вентилация 
  • Летални вродени аномалии или нереверзибелни състояния.

5.3. Принципи на провеждане на ЕСМО:

  • Използва се вено-артериален или вено-венозен байпас 
  • Газообменът – доставка на О2 и елиминиране на СО2, се осъществява в мембранен оксигенатор при продължаваща механичната вентилация. 
  • Целеви стойности на кръвните газове: РaCO2 40-45 mmHg, PaO2>60 mmHg. След стабилизирането им започва постепенно отвикване от ЕСМО.
  • Следи се коагулационният статус поради възможни коагулационни нарушения (наличие на хепарин в системата).

5.4.Усложнения:

  • Вътречерепни кръвоизливи (хепарин в системата);
  • Тромбози и емболии, свързани с канюлирането;
  • Аневризма на контралатералната а.carotis; 
  • Локални: отоци, некрози. 

VІІІ. Изход при деца с ППХН: 

  • Смъртност: След въвеждане на методи на лечение като ЕСМО, iNO, HFOV смъртността се понижава от 20-50% до 10-15% (все още висока).
  • Късни последици и заболеваемост: 20% вероятност от рехоспитализации през първата година и с 20-46% риск от  неврологични, когнитивни или слухови нарушения.

 

Литература: 

  1. Aschner JL, Fike CD. New developments in the pathogenesis and management of neonatal pulmonary hypertension. In Bancalari E, Polin AR. The Newborn Lung: Neonatology questions and controversies. 1st ed. Saunders;2008:241-299.
  2. Berti A, Janes A, Furlan R, Macagno F. High prevalence of minor neurologic deficits in a long-term neurodevelopmental follow-up of children with severe persistent pulmonary hypertension of the newborn: a cohort study. Ital J Pediatr. 2010 Jun 13. 36:45.
  3. Cabral JE, Belik J. Persistent pulmonary hypertension of the newborn: recent advances in pathophysiology and treatment. J Pediatr (Rio J). 2013. 89(3):226-42.
  4. Clark RH, Kueser TJ, Walker MW, et al. Low-dose nitric oxide therapy for persistent pulmonary hypertension of the newborn. Clinical Inhaled Nitric Oxide Research Group. N Engl J Med. 2000 Feb 17. 342(7):469-74.
  5. Finer NN, Barrington KJ. Nitric oxide for respiratory failure in infants born at or near term. Cochrane Database Syst Rev 2006;(4):CD000399.. 
  6. Konduri GG, Kim UO. Advances in the diagnosis and management of persistent pulmonary hypertension of the newborn. Pediatr Clin North Am 2009;56(3):579-600.
  7. Levy M, Maurey C, Chailley-Heu B, et al. Developmental changes in endothelial and vasoactive angiogenic growth factors in human perinatal lung. Pediatr Res 2005;57:248.
  8. Persistent pulmonary hypertension of the newborn. In Oxford handbook of neonatology. Second ed. ISBN 978-0-19-870395-2. Oxford university press; 2019:122
  9. Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group. Inhaled nitric oxide in term and near-term infants: Neurodevelopmental follow-up of the Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group (NINOS). J Pediatr 2000;136:611-7.
  10. Schumacher RE, Donn SM. Persistent pulmonary hypertension of the newborn. In Donn SM, Sinha SK. Manual of Neonatal Respiratory Care. Springer 3rd edition. 2012; 565-576.
  11. Steinchorn RH. Neonatal pulmonary hypertension. Pediatr Crit Care Med 2010;11(Suppl 2):79-84.
  12. Suguihara C. Treatment of persistent pulmonary hypertension of the newborn. J Pediatr 2001; 77 (Supl.1):17-24.
  13. Teng RJ, Wu TJ. Persistent pulmonary hypertension of the newborn. J Formos Med Assoc. 2013;112(4):177-84.
  14. Van Marter LJ. Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn. In Cloherty JP, Eichenwald EC, Hansen AR, Stark AR. Manual of Neonatal Care. 7th ed. Lippincott Williams & Wilkins;2012:435-442.
  15. Weisz DE, McNamara PJ. Cardiovascular Assessment. In Goldsmith JP, Korotkin EH, Keszler M, Suresh GK. Assisted Ventilation of the Neonate. 6th ed. Elsevier 2017:125-9

 

24.01.2023 г.                                            

Изготвил: д-р Л. Вакрилова
СБАЛАГ „Майчин дом“, София
Клиника по неонатология