Инфекциите на плода и новороденото са една от основните причини за неонатална заболеваемост и смъртност, с най-честа клинична изява бактериален сепсис и менингит. При 80% от ражданията преди 30 гест. седмица (г.с.) има признаци за бактериална инфекция в амниотичната течност и/или околоплодните мембрани, в сравнение с 30% от тези, настъпили след 37 г.с. Смъртността вследствие на инфекции нараства с намаляване на рожденото тегло и е в пряка зависимост от вида на бактериалния причинител.
Преживелите новородени могат да имат тежки неврологични последици при локализация на инфекцията в ЦНС, но допълнителна роля играе и вторичната хипоксемия, резултат на септичния шок, персистиращата пулмонална хипертензия и тежките паренхимни белодробни увреди.
Дефиниции: според ISDC-2001
- Синдром на системен възпалителен отговор /ССВО/;
- Сепсис-ССВО с известно огнище на инфекция и микробиологично доказан причинител;
- Тежък сепсис-мултиорганно засягане;
- Септичен шок-тежък сепсис и полиорганна недостатъчност.
При новородените се използват следните понятия:
- Клиничен сепсис – наличие на клинични симптоми при негативна хемокултура;
- Неонатална септицемия – клинични симптоми и позитивна хемокултура;
- Неонатална бактериемия – позитивна хемокултура, клинични симптоми/+/-/.
Предпоставки за повишената податливост на новородените спрямо инфекциите
- Имунен отговор спрямо инфекциите през бременността:
По време на феталното развитие интерлевкини IL-23, IL-10, IL-6, както и Т helper-17-медиираният имунен отговор са активирани, докато TNF алфа и IL-1 бета и Тhelper-1 медиираният имунен отговор са подтиснати (в двете части – фетус и амнион). Имунитетът, свързан с инфекциите по време на гестацията, зависи от патогените.
- Особености на имунитета на новороденото:
- различия в особеностите на имунитета в зависимост от категорията новородено /доносено, недоносено, дете с ИУРП/;
- кожна незрялост с намалена защитна бариерна функция /богато кръвоснабдена, тънка кожа, наличие на множество „входни врати”, нисък локален имунитет/;
- липсваща продукция на антитела/пасивен пренос само на IgG, намален брой и функция на тъканните макрофаги, ниски нива и активност на комплемента, намален гама интерферон;
- склонност към бързо генерализиране на инфекцията.
Рискови фактори
- От страна на майката и бременността:
- анамнеза за прекарана инфекция по време на бременността (особено трети триместър) – хориоамнионит и проведено антибиотично лечение, хронични инфекции при бременната. Хориоамнионитът е водеща причина за вродена инфекция. Той присъства в 10-40% от случаите с майчина перипартална температура и при 50% от тези с преждевременно раждане, като може да засегне амниотичната течност, плацентата и плода. Важен индикатор при доносените са хистологично доказаните плацентарни промени след раждането – при 53.7% от случаите, дори и с асимптомно протичане при майката;
- Фебрилитет на майката преди, по време на и след раждането, левкоцитоза, бактериурия, положителни влагалищни секрети;
- Период на безводие преди раждането повече от 18 часа;
- Промяна в цвета и/или мириса на околоплодната течност;
- Честота на вагиналните тушета в хода на раждането;
- Микробиологична колонизация (патогени от влагалищен секрет, цервикален секрет, урина, хемокултура);
- Промени в кръвната картина и С-реактивен протеин у бременната в полза на инфекция.
- От страна на плода:
- Недоносеност;
- Вродени имунни заболявания и имунодефицитни състояния;
- Mъжки пол.
- Ятрогенни причини:
- Инвазивни диагностични и терапевтични манипулации – реанимация, апаратна вентилация, парентерално хранене, централни венозни катетри, уринарни катетри, ВПШ;
- Удължен болничен престой;
- Продължително антибиотично лечение с широкоспектърни антибиотици.
Видове инфекции при новородените
- Майчино-фетални инфекции (вродени)
- Конгенитална инфекция с начало ин утеро – с вертикална трансмисия, вирусни – цитомегалия, рубеола, варицела зостер вирус, ХИВ; протозойни – малария, токсоплазмоза;
- Възникнала по време на родовия процес от майчиния генитален тракт – асцендентен/контактен път на инфектиране:
– Бактериални – стрептококи гр В, Е коли, ентерококи, стафилококи и др.;
– Вирусни – херпес симплекс тип 2;
– Сексуално трансмисивни – гарднерела вагиналис, трихомонас вагиналис, микоплазма гениталиум, хламидия трахоматис, гонококи;
– Бактериална вагиноза (15-40 % от бременните) води до дисбаланс на вагиналната екосистема. Феталният възпалителен отговор е свързан с директното влияние на бактериалните токсини и освобождаване на вторични медиатори на възпалението. Последните генерират последователно интраамниотична и дори интраутеринна инфекция, с отражение и върху вътреутробния растеж на плода /ИУРП/;
– Уроинфекции по време на бременността.
- Придобити – вирусни, бактериални, кандидозни
- свързани с медицинското обслужване (ръцете на персонала са сигнификантен резервоар на бактерии);
- роля на майката, други деца в ИО;
- продължителен престой в ИО – инвазивни манипулации (апаратна вентилация, катетър свързани инфекции, НЕК);
- нарушена кожна цялост – супуративни лезии;
- храната – кърма, адаптирани млека;
- с домашната среда и грешки в обслужването на детето след изписването – контакт с болни, недобра хигиена, храната;
- предполагаем анатомичен дефект, подлежащо имунологично заболяване и метаболитни абнормности.
- Според времето на клинична изява след раждането и протичането на инфекцията
- Ранни – с начало до 72-я час, вследствие на майчино-фетална (вродена) инфекция, 1-2 на 1000. Честотата е над два пъти по-висока при недоносените, а при родените под 1000 г достига 15-23%. Протичат като сепсис, вродена пневмония, менингит;
- Късни – с начало след 3-я ден, вследствие майчино-фетална или инфекция, свързана с медицинското обслужване – висока честота при недоносените под 1500 г. При 21% от тях по време на лечението в ИО се доказва сепсис с позитивна хемокултура. Протичат като вентилатор асоциирани пневмонии, късен сепсис (катетър свързан), НЕК, остеоартрит, менингит, инфекции на кожата, лигавиците и пъпа, уроинфекция.
Микробиология на неонаталните инфекции
- Ранни
- Бета хемолитични стрептококи група В, серотип 1а,1 б, 2 и 3 (полизахариден тип 3 се изолира най- често при сепсис, усложнен с менингит);
- Е. coli и други грам /-/ чревни бактерии – относителната им честота нараства след въвеждането интрапарталната профилактика срещу бета хемолитичните стрептококи, К1 тип – сепсис и менингит;
- Lysteria monocytogenes – особено вирулентен при заразяване по време на бременност, причина за спонтанни аборти, преждевременно раждане или сепсис и менингит (ранен и късен);
- influenzae; Str. Pneumoniae; S. aureus; Ureaplasma Urealyticum.
- Късни
- Грам/+/ микроорганизми – бета хемолитични стрептококи тип 3;
- Коагулазо негавен стафилокок, S. Aureus (метицилин резистентни);
- Ентерококи (гр Д стрептококи);
- Грам /-/ микроорганизми – Е. coli К1, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Pseudomonas aer., Acinetobacter – бактериемията често се асоциира с уроинфекция през първия месец;
- Lysteria monocytogenes;
- Candida albicans – недоносени, продължително АБ лечение с широкоспектърни антибиотици.
Бактериалните агенти предизвикват бактериемия у плода, която обуславя различна честота на смъртност в зависимост от причинителите, времето след раждането и рожденото тегло.
Диагностика на неонаталните инфекции
- Клинична симптоматика – неспецифична, особено при недоносените
- нарушено общо състояние, понижени мускулен тонус и реактивност, фебрилитет и температурна нестабилност;
- дихателни нарушения – РДС, нарушен ритъм на дишането – апнеи, прогресивно влошаване на дихателната функция;
- кардиоваскуларна дисфункция – тахипнея, цианоза, артериална хипотония, лоша периферна циркулация;
- симптоми от страна на ЦНС – промени в мускулния тонус (хипотония, хипертония), неспокойствие, възбудимост, гърчове, апнея, промени в съзнанието (летаргия, кома). С менингит се усложняват 30% от случаите с РНС, 75% от тези с КНС (с майчино фетален произход) и 10-20% при нозокомиални инфекции;
- симптоми от страна на ГИТ – лош хранителен толеранс, повръщане, балониране на корема, ХСМ, нестабилни изхождания;
- метаболитни нарушения, ранен (преди 24-я час) или персистиращ иктер, хеморагични прояви, петехии, омфалит, пустулоза, конюнктивит.
- Микробиологични проби
- хемокултура;
- стомашен и трахеален аспират (при интубирани деца);
- ликвор – при съмнение за менингит (наличие на неврологични симптоми), тежко общо състояние, клиничен сепсис;
- урокултура (при късна инфекция);
- периферни кожно-лигавични секрети: ушен – взет до 6-ти час, анален секрет, носен, гърлен; очен секрет, пъпен, кожни лезии – по показание.
- Лабораторни тестове
- основни: хематологични – левкоцитоза, левкопения, ДКК – олевяване (съотношение щаб/сегмент), анемия, тромбоцитопения, СРП;
- допълнителни: КАС, рентгенография бял дроб, прокалцитонин, IL-6, урина, ликвор, хемостаза, чернодробни ензими, серологично потвърждение при вирусна етиология и др.
Лечение на неонаталните инфекции
Лечението на инфекциите в неонаталния период е комплексно, като антибиотиците имат водеща роля. За овладяване на инфекциозния процес освен тях значение имат и всички други компоненти в терапевтичния план. Успехът на лечението зависи и от ред други фактори: майчина история, клиничната картина при новороденото, начало на антимикробната терапия при взети лабораторни тестове и микробиологични проби, сензитивността на предполагаемия причинител и др.
Новородени, показани за АБ лечение:
- Деца суспектни (майчини рискови фактори) или с прояви на майчинофетална инфекция (доносени, недоносени и бебета с ИУРП);
- Новородени с инхалаторни синдроми и последващи белодробни възпалителни промени;
- С прояви на нозокомиални инфекции (локализирани или генерализирани);
- Деца с конгенитални инфекции (вродена листериоза, луес);
- По време и след понесени инвазивни манипулации и оперативно лечение:
- Други.
Антибиотична терапия – приложението й в неонаталния период се съобразява със:
- анатомофизиологичните и функционални особености на организма на новороденото, функционално съзряване на чернодробната, бъбречна и гастроинтестинална функция;
- рождено тегло и гестационната възраст ;
- времето, вида и тежестта на клиничната изява на инфекцията след раждането;
- вероятен причинител, микробиологични резултати и антибиотична сензитивност;
- характер на съпътстваща патология;
- еволюцията на заболяването и настъпилите усложнения в хода на лечението;
- фармакодинамиката и кинетиката на прилаганите медикаменти.
Групи антибиотици, приложими при новородените
- Пеницилин,полусинтетични и широкоспектърни пеницилини
- Аминоглюкозиди
- Цефалоспорини – трета и четвърта генерация
- Макролиди
- Линкозамиди
- Карбапенеми
- Гликопептиди
- Комбинирани беталактами
- Системни антимикотици
- Химиотерапевтици
- Флуорирани хинолони!!!
- Амфениколи!!!
Антибиотични комбинации
- Бета-лактамни пеницилини + аминоглюкозиди
- Полусинтетични широкоспектърни пеницилини + аминоглюкозиди
- Полусинтетични широкоспектърни пеницилини + флуорхинолони
- Цефалоспорини + аминоглюкозиди
- Гликопептиди + аминоглюкозиди
Принципи на АБ терапия:
- Начало на антибиотичното лечение при ранен сепсис (пневмония) – емпирична терапия (2 антибиотика – пеницилини и аминоглюкозид) до получаване на резултат от микробиологичните изследвания и антибиограма, след което терапията се корегира при необходимост;
- Тройна антибиотична комбинация се назначава при изява на неврологична симптоматика, значителни отклонения в лабораторните проби и/или много тежки инфекции със суспекция за локализация и в ЦНС (менингит) – добавяне на трета генерация цефалоспорин;
- В случаите на клинично и параклинично овладяване на инфекциозния процес в резултат на лечението същото може да не се корегира, въпреки антибиотичната сензитивност на микробиологичния причинител, доказана инвитро (възможност за контаминация при вземане на изследването);
- При клинично влошаване в състоянието, неповлияване от терапията и изява на нова симптоматика на фона на провежданото лечение се предприемат нови микробиологични изследвания и лечението се променя, независимо дали е получен микробиологичния резултат;
- В този случай се назначават широкоспектърни антибиотици, покриващи грам /+/ и грам /-/ микробна флора (цефалоспорини трета и четвърта генерация, комбинирани бета лактамни АБ, гликопептиди), съобразно микробиологичния профил на отделението или предварителната информация от микробиологията;
- При късен сепсис началната емпирична терапия започва с комбинирани бета лактами на пеницилинова основа и аминоглюкозид при клинически стабилни деца. При новородени с кардиореспираторна нестабилност и подозрение за коагулазо негативен стафилокок – гликопептиди и трета генерация цефалоспорин;
- Емпирична антимикотична терапия (интравенозно амфотерицин В или флуконазол) се прилага при наличие на ЦВК, продължителна интубация, тромбоцитопения под 100 000, приложение на широкоспектърни карбапенеми или цефалоспорини, комбинирана терапия с 2 и 3 АБ и гестационна възраст под 28 г.с.;
- При суспекция за анаеробна флора към лечението се добавя Метронидазол.
Антибиотична терапия при неонатален сепсис и менингит
| Микроорганизъм | Антибиотик | Бактериемия | Менингит |
| GBS | Ampicillin/Unasyn/Penicillin G | 10d | 14-21d |
| E. coli | Cefotaxime/Ampicillin +Gentamicin/Amicacin | 10-14d | 21d |
| CONS | Vancomycin | 7d | 14d |
| Klebsiella pneumonie | Cefotaxime/Meropenem | 10-14d | 21d |
| Serratia | Cefotaxime/Meropenem +Gentamicin/Amicacin | 10-14d | 21d |
| Enterobacter | Cefepime/Meropenem | 10-14d | 21d |
| Citrobacter | Cefepime/Meropenem
+ Gentamicin |
10-14d | 21d |
| Enterococcus sp. | Ampicillin/Vancomycin
+ Gentamicin |
10d | 14-21d |
| Listeria monocytogenes | Ampicillin+Gentamicin | 10-14d | 14-21d |
| Pseudomonas aerogenosa | Ceftazidime/Piperacillin – Tazobactam
+ Gentamicin/Tobramycin |
14d | 21d |
| S.aureus (MS) | Nafcillin, Meticillin | 10-14d | 21d |
| MRSA | Vancomycin/Tobramycin | 10-14d | 21d |
Приложението на Гентамицин при новородените изисква проследяване на серумна концентрация на медикамента!
Начини на приложение на медикаментите
- При тежки инфекции антибиотиците се прилагат интравенозно (през периферен венозен път или централен венозен достъп);
- Интрамускулното прилагане води до забавена резорбция и ефект, създаване на “депо”, с опасност от инфилтрати и флегмони, повишена болка (освен ако има изрично указание);
- Пероралното приложение е възможно само при леки (повърхностни) инфекции при добър ентерален толеранс. Продължителният прием може да доведе до дисбактериоза и чревна транслокация на кандида с последващ кандидозен сепсис;
- Интратекално – при менингит (аминоглюкозид).
Доза и интервал на лечение
- Дозите се изчисляват на кг/телесна маса; редуцират се при прояви на бъбречна недостатъчност;
- Интервалите на приложение зависят от гестационата възраст, теглото, бъбречната функция и възраст след раждането;
- До 7-ми ден – двукратно на 12 часов интервал;
- След 7-ми ден – трикратно на 8 часов интервал, изключая АБ със специални указания (пеницилин при вроден луес 3-4 пъти);
- При новородените с екстремно ниско рождено тегло и под 28 г.с аминогликозидите се прилагат еднократно на 24/48/часа.
Продължителност на приложение
- Минимален АБ курс – 2-3дни (майчини рискови фактори); среден – 5-7 дни при пневмония, кожна инфекция (5), конюнктивит; удължен – 7-10-12 дни при септицемия, уроинфекция, орална кандидоза (7).
- Продължителни курсове 14-21 дни се провеждат при септични инфекции и менингит (остеоартрит, НЕК) и са в зависимост от доказания причинител.
Прекратяване на лечението
- овладяване на клиничната симптоматика;
- нормализиране на параклиниката;
- негативни микробиологичните резултати.
Допълваща терапия – в зависимост от придружаващата симптоматика и параклиника
- поддържане на дишането – кислород, инвазивни и неинвазивни методи на дихателно подпомагане, сърфактант;
- поддържане на хомеостазата, корекция на метаболитните, електролитни и биохимични промени, парентерално хранене;
- венозни инфузии на глюкозо-солеви разтвори ,аминостерил, липиди, ПЗП, Хуманалбумин, еритроцитен и тромбоцитен концентрат, кръвоспиращи, алкализиращи, имуновенин и др.
Усложнения
Ранни: Остра дихателна и сърдечносъдова недостатъчност, остра бъбречна недостатъчност, мозъчен оток, ДИК, НЕК;
Късни: остеоартрит, остеомиелит, мозъчни абцеси, вентрикулит, хидроцефалия, зрителни, слухови нарушения,двигателно и ментално изоставане в развитието.
Алгоритъм за лечение на неонаталните инфекции
- Поведение в зависимост от майчините рискови фактори и състоянието на новороденото
- Настаняване на новороденото в ИО: мониториране на дишане, сърдечна честота, транскутанна сатурация, крьвно налягане, телесна температура.
- Начална стабилизация на състоянието
- Осигуряване на адекватна дихателна функция (кислород, апаратна вентилация, сърфактант) според клиничното състояние и мониторните показатели (КАС от родилната зала);
- Поддрьжка на циркулацията след поставяне на ПВП (ЦВП с физиологичен р-р 0.9% – 10 мл/кг, и Хуманалбумин 5% – 10-20 мл/кг, инфузия с Допамин 6-20 гами /кг./мин при RR< 60/40 за доносени и <50/35 за недоносени, следене на диуреза, включване на парентерално хранене.
- Стартиране на първоначалния диагностичен минимум веднага след стабилизацията
ПКК с ДКК, урина, CRP (интерлевкин 6 или 8, прокалцитонин), кръвна захар, електролити хемокултура, кожно-лигавични секрети (носен, ушен, стомашен, пъп, анален, трахеален аспират), урокултура, КАС.
- Начало на eмпиричното АБ лечение
- Начална комбинация с Ампицилин /Уназин с Амикин/Гентамицин.
- При тежка симптоматика, промени в параклиниката и суспекция/клиника на менингит се добавя и Цефотаксим.
- При неадекватна диуреза аминоглюкозидите се заменят с цефотаксим.
- Допълнителни изследвания след началната стабилизация на дишането и циркулацията в спешен порядък 3-ти – 6-ти час
– общ белтьк , билирубин с фракции , АЛТ , АСТ , ЛДХ, АФ, ПТВ, фибриноген , ККВ/Д-димери/ , креатинин,урея,имуноглобулини,
- Лумбален ликвор – цитохимично и микробиологично при съмнение за менингит;
- Хистология на плацента и пъпна връв;
- Рентгенография на бял дроб и сърце;
- ЕХО кардиография (при необходимост);
- ТФЕГ (при церебрална симптоматика), офталмоскопия (вродени инфекции).
- Поведение в зависимост от клиничната симптоматика и резултатите от микробиологичните изследвания (хемокултура и кожно-лигавични секрети) 2-ри – 3-ти ден.
|
Хемокултура |
|||||
| Позитивна | Негативна | ||||
|
Кожно-лигавични секрети |
|||||
| + | – | – | + | – | + |
|
Клинични симптоми |
|||||
| + | + | +/- | + | + | +/- |
|
Поведение |
|||||
| Лечение
10-14 дни – сепсис 21 дни – менингит, остеомиелит, септичен артрит |
Изключване на контаминация.
Проверка на останалите маркери за инфекция. Лечение до нормализиране на клиничните симптоми |
Лечение:
10-14 дни – сепсис 21 дни – менингит, остеомиелит, септичен артрит |
Лечение:
3-/5/ дни до нормализиране на клиничните симптоми. Наблюдение. |
||
| Контрол на ХК, CRP, левкоцити, тромбоцити | |||||
- Корекция на антибиотичното лечение след получаване на микробиологичните резултати – избор на антибиотик и продължителност на терапията според причинителя и вида на инфекцията (Manual of neonatal care. LWW, 2012: 626).
*Приложението на Gentamicin при новородените налага ежедневно проследяване на серумна концентрация.
- Лечение на септичен шок (в някои случаи това лечение е първоначално)
| 0-5 минута
|
– Диагностика на нарушената перфузия, респираторния дистрес, Оптимизиране на вентилаторния режим
– 10 ml /kg физиологичен разтвор 0.9 % до 60 ml/kg – Лечение на хипогликемията и хипокалциемията (10% Сол. Глюкозе и Калции глюконици) |
| 15 минута | – Симптомите персистират – поставяне на ЦВК или артериален, включване на Допамин 5-20 гами /kg./min
|
| 30 минута | – Симптомите персистират – включване на Адреналин 0.1- 0.5-2 mg/kg/min, алкализация с натриев бикарбонат 1-2 ml/kg и според КАС |
| 60 минута | – Симптомите персистират – приложение на глюкокортикоиди 1-2 mg/kg |
- Поддържаща терапия
- Прилагане на други антиинфекциозни медикаменти за овладяване на симптоматиката – Имуноглобулини;
- Поддържане на водния, електролитен и метаболитен баланс (дневните нужди, загуби, корекция на отклоненията);
- Осигуряване на адекватно парентерално/ентерално хранене и енергиен баланс;
- Корекция на хематологичните и хемостазиологични отклонения (анемия, тромбоцитопения, ПТВ).
- Лечение на ранните и късни усложнения
Провеждане на допълнителни изследвания и лечение въз основа на регистрираната органна дисфункция (бъбречна недостатъчност, сърдечна недостатъчност, ДИК, НЕК и др.).
- Прилагане на други методи за лечение на неонаталните инфекции с недоказан ефект при новороденото
- Трансфузия на гранулоцити;
- Обменно кръвопреливане;
- Приложение на активиран протеин С и пентоксифилин;
- Приложение на човешки гранулоцито колони и макрофаги колони стимулиращи фактори.